韦恩o亨德里克森:咖啡因如何与钙离子共舞-互联网-合开奖结果

韦恩o亨德里克森:咖啡因如何与钙离子共舞

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发布时间:2018-09-21 16:33

腾讯科技讯 9月20日,2018深圳国际BT领袖峰会于今日开幕,本次大会主题为“引领精准医疗,共享健康生态”。美国国家科学院院士、美国哥伦比亚大学教授韦恩o亨德里克森(Wayne Hendrickson)出席活动,并发表了题为“控制肌肉收缩的通道活性的结构基础”的主题演讲。

以下为演讲全文:

非常感谢大会主办方邀请我来参加此次在深圳2018年生物技术领袖峰会,今天我想给大家讲一个故事,这个故事是我们使用一个结构性的生物技术和技巧,能更好的了解我们体内的肌肉收缩运转系统,还有它背后的理念。

其实我们研究的目的是希望能够更好的了解在肌肉里面的兴奋收缩偶联,这幅图是里面的肌原纤维,肌原纤维里大家可以看到肌肉可以在肌肉膜内实现转换,里面有一系列的腺状小洞,是里面的空心楼管和空心气道,包括表面到里面的连接,大家可以看到黄色的内部罗管,是可以实现机制间的连接,能够带动基原细胞的振动,包括生理系统、生物物理系统相互交联实现兴奋和收缩。

细胞外面,上面的部分里面有一个TT很小管,包括钙化的管道,在钙化的管道可以产生兴奋,并且把钙释放到细胞的内部,细胞里了钙浓度是有限的,细胞外面有比较高的钙浓度,可以影响基原纤维,绿色是机制网是可以运送这些钙离子,钙离子的运送让基原纤维产生收缩的动能,大家可以看到里面有一个部是RYR,里面的基原纤维收缩系统的钙离子释放的原理。里面很多的钙离子通过释放,原来是跟细胞进行束缚和绑定,在束缚减离就出现了肌肉收缩,我们不希望肌肉在错误的时候收缩,我们希望可以用统一、协调的方式进行肌肉的收缩,利阿诺定的受体可以实现协调的收缩,里面也会有一个重要的RyR1的受体,包括里面的机制网,机制网里包括RyR2,基原纤维如果没有能实现协调的振动或是收缩的话会出现很多麻烦,这些麻烦可能是由心脏的疾病或是会导致一些疾病,这里面包括一些淀粉的改变,或是电压的改变,钙离子的释放会让肌肉的收缩出现一些紊乱,我们讲到的利阿诺定的受体是非常重要的调控因子,可以调控肌肉的收缩,控制信道是对于肌肉收缩非常重要的前提,里面我们称为利阿诺定的受体,它是一个气道的支架,我们可以在其他的植物中也能看到,可以通过不同的植物和人体身上了钙离子运转描述它的机制。

之前我曾经在哥伦比亚大学和一位心脏学家交流,他非常善于进行研究,他在这里进行的利阿诺定受体的结构,我们也可以看到系统后来的研究实现了一些突破,五、六年前一个新的博士后克拉克也加入我们的实验室,这位博士后通过他的方法解决了这个问题,从晶体攻击出手发现一个新的技能,这个技能已经不再是新进的技能,当时是全新的,因为这个技能有非常好的能力袭击里面不同的受体调控,当时我们可以看到在里面的第二行,第二行包括了来自于另外加入我们实验室两位同事弗兰克和约翰,这个研究是众人努力的成果,包括4.8A像素的研究图。

包括里面一些分子结构的转变,包括我们讲到了钙调蛋白,这里面有四个肽的转化,四个肽包括我们讲到的残点,这个信道是2.3的单位面积,可以产生特定的蛋白。另外一个系统里的转变我待会儿会跟大家介绍,这里有不同颜色的标示,X的信道,在中部是一个孔,空隙里包括一个残点,旁边分子的结构,这里结构很复杂,很难辨别局部功能是什么,包括肽链和不同的颜色还有一些氨基酸的序列,每一个人的局部氨基酸的序列都不一样,有一些人也会缺失。

我们认为这些不同的局部会产生不同的调控功能,在这里面只是简要给大家介绍。这是另外一幅图,只是我刚才讲的一部分,上半部的分子是B-sol、C-sol,这些都是我们讲的孔系,包括一些蛋白结构识别率比较低,具体的序列里我们只是进行一些初步的辨别,这些图像也是我们现在的主要理解依据的来源,包括有一些新的结构,我们也在逐渐的发现。

我想给大家展示的是不同颜色标识的solenoid,底部黑色包括一个非常特异的结构,空心气道的结构是β-Catenin,这个蛋白是非常特殊的,因为形状不规则,我们识别的时候觉得有点惊讶,实际上是在外部分子结构,上面是一个蘑菇形状的盖子,上面是有跨膜的区域,实际上就是离子通道,我们可以看到左边从上部看上去,左边是旁边、侧面看过去,上面一共有六个跨膜的螺旋体,他们的构造和其他的离子通道是非常类似的。我们在上面可以看到有钾离子通道、钠离子通道,还有CRPV1通道。右手边有六个跨膜离子通道的跨膜孔,CDT的C端区域对于通道的控制是非常重要的。

接下来我想给大家再介绍一下第二篇论文,第二篇论文是两年前发表的,实际上是告诉我们通道是如何调节的,我一行一行给大家介绍一下我们想研究什么,我们想看哪些因素可以激活通道。一是钙离子可以让通道被激活,ATP酶是另外的因素,咖啡因也是非常重要的激活因素,咖啡因会让肌肉纤维发生痉挛,我们想调查背后的机制。最后发现很多的研究对我们是很有帮助的,我们也可以让分子越来越清晰,这个图上是有3.8i的分辨率,我们进行了研究,我们想要研究、证实我们的结构生理机能,我们制备了一些样本,把织双层进行制备,看离子如何通过这个统一领导。如果只是在这个环境有钾离子的话,我们可以看到从这些记录的数据可以看到到打开的概率是多少,我们看到概率是22%,ATP酶+咖啡因是13%,也就是说打开的概率和时间是不够长的,所以他们可能在我们电竞下发现打开的时间并不是特别长,我们把钙例子和咖啡因都放在一起,我们就会发现整个通道打快的概率是超过90%,现在我们看到打开离子通道的结构,并且进行不同环境下的对比。

现在我们看到结合的地方,CTD,C端区域,里面有150个不同的残积,还有Csol部分,上面有小框给大家展示了密度的特点,我们把这三种配体的不同情况和密度的变化都进行了比对,上面我们看到有钙离子,ATP、咖啡因,我们做了不同的实验来识别每一种情况,我们可以看到在ATP的情况下,它的特点和我们之前建模的结果是非常吻合,钙离子也是如此,咖啡因吻合程度不是特别好。

3.1A分辨率下看到咖啡因的分子结合度并不是特别好,所以我们不能识别它的方向性,这并不是药物开发方面的问题,现在我们觉得现在冷冻电镜可以让我们可以有效的看到怎么样研究新的复合物,取代咖啡因。这是我的同事正在努力的方向。

现在取得了哪些实质的进展?研究中我们的发现是什么呢?如之前所说,有了咖啡因,我们可以激发结构的不同变化,我们看到从没有钙离子的时候到有钙离子的时候,分子已经发生构向的变化,这是侧面看的分子结构图和通道变化,我们从上部往下看可以看到,咖啡因的环境来看一下会怎么样,和有钙离子的时候运动的图像是一样,如果把钙离子ATP、咖啡因都一起加到环境里会发生深入情况?上部运动是一样的,中间的通道孔已经被打开了,通道孔从闭合的状态变成打开的状态。

接下来一幅图会看到这样的通道开放是如何实现的,上面是CTD的区域,而且是和跨膜区域是结合起来的,螺旋体一起运动,三个在运动,而不是四个,通过螺旋体的运动才能将上部打开,我们看到中心是有四个氨基酸,实际上这几个部分都会互相接触,一接触就把整个通道完全封闭了。打开的时候,打开的大小是足够大,通过钙离子,以非常大的通量通过钙离子,这是同时发生非常有趣的现象,建模特色得到了印证。

接下来给大家谈谈对于离子通道调节非常重要的物质,也是最近研究的结果,通过钙调蛋白进行,而且这不是我们的研究,这是别人的研究。中间是RyR1,不给大家展示了,它直接结合到通道的中央,这个曲线我们看到越往右边钙离子的浓度越高,钙离子浓度高的时候,没有钙调蛋白会受到抑制,有了钙调蛋白,有了比较低的钙离子的浓度也是可以得到激活的效应。

这里的机制虽然比较复杂,但是钙调蛋白减弱使得左移激活值降低,不需要有太浓的钙离子浓度,钙调蛋白也可以实现激活,我们发现黄色的部分是钙调蛋白结合的部位,它是有两个不同的区域,之前用MIR进行研究,发现结构包含了两个部分,两个叶片部分,绿色的部分是Bsol是桥间罗腺管,周围是钙例子、ATP和咖啡因的结合点,参积SCLP的肽和这里相连接,它和钙条相结合形成这样的结构。

放大一点可以看到和这两个罗腺管相结合的区域是红色显示,黄色的部分是C-lobe和N-lobe额,将游离的肽是绿色表现,肌钙蛋白像拥抱起来。中间的固态化其实里面压抑了原来的活化行为,我们的压抑就是肌钙蛋白,我们讲到钙蛋白调控的机制。

研究分析中,有一个合理的推测,大胆的解释。我们希望改变原来的序列,里面的密度和浓度发生改变,我们不知道哪个残点的来源是什么,我们希望3.0版本的解决方案里,通过肌钙蛋白入手,希望能捕捉残点,残点的来源是什么,比如说进行RyR2心脏功能调节入手,中国的研究者杨彦也会帮我们进行一些本土化的活动。

这里面几百个原来的发现,还有里面运行的机制,包括其中的一些变异都能用三个疾病的变异包括有一些原来的机制网疾病,还有一些原来在底部的基原纤维疾病,CPPT也是心肌转变带来的心脏病隐患。这些疾病的变异也是希望基于几百个数据库进行进一步的澄清,希望通过进一步的实验室转化能从生物物理机制了解背后的理据,感谢大家的聆听。

我要对以下研究人员致谢,他们都参与不辞劳苦的研究工作,尤其感谢我最亲密的一位战友,他做了很多工作,我也进行了一些介绍,他也跟我们保持紧密的协作,包括跟心脏学家进行联袂研究,也讲到其他相关疾病的研究学者参与此次研究,我在这里没有时间一一介绍,希望了解里面的机制网、物理、化学变化的机制,有一些博士后研究者也非常优秀,非常感谢各位的聆听。

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